第二节免疫细胞

免疫细胞是指免疫活性细胞和免疫相关的细胞。免疫活性细胞特指T、B淋巴细胞，免疫相关细胞包括造血干细胞、单核吞噬细胞、树突状细胞、粒细胞、肥大细胞、红细胞、血小板、血管内皮细胞以及许多基质细胞等。免疫细胞在免疫应答过程中相互协作、相互制约，共同完成对抗原物质的识别、应答和清除，从而维持机体内环境的稳定。

一、T淋巴细胞

T淋巴细胞（T lymphocyte）来源于胸腺（thymus），故称T细胞。成熟T细胞离开胸腺，定居于外周免疫器官和组织的胸腺依赖区，通过血液和淋巴参与淋巴细胞再循环。T细胞约占外周血中淋巴细胞总数的65%～80%。

（一）T细胞表面分子

T细胞抗原受体（T cell antigen receptor，TCR）
为T细胞特异性识别抗原的受体，也是所有T淋巴细胞的特征性表面标志。TCR由α、β或γ、δ两条肽链组成，胞外区均有可变区和恒定区两个结构域，可变区是识别抗原肽-MHC分子复合物的功能区，TCR仅识别与MHC分子结合的抗原肽。TCR胞内区短小，没有传递信号的作用，当TCR与CD3分子组成TCR-CD3复合受体分子后，才具有细胞活化信号转导的能力。
CD4和CD8分子
CD4和CD8分子是TCR的辅助受体，辅助TCR结合抗原和参与T细胞活化信号的转导。成熟的T细胞只能表达CD4或CD8分子，即CD4 T细胞或CD8 T细胞。CD4识别MHC-Ⅱ类分子，而CD8识别MHC-Ⅰ类分子，可增强T细胞与抗原提呈细胞或靶细胞之间的相互作用并辅助TCR识别抗原，同时使T细胞识别抗原分别受到自身MHC-Ⅱ类和MHC-Ⅰ类分子的限制（图1-1、图1-2）。
协同刺激分子
是表达于APC和T、B细胞表面的黏附分子，T细胞表面最重要的有CD28分子，能与APC表面的CD80/CD86（B7分子）结合诱导产生共刺激信号提供T细胞活化第二信号。此外，活化的CD4⁺细胞和部分CD8细胞还可表达CD40配体（CD40L），可与APC和B细胞表面的CD40结合诱导产生刺激信号，分别促进T、B细胞的活化，并诱导记忆性B细胞分化。
CD2分子（LFA-2）
又称绵羊红细胞（sheep red blood cell，SRBC）受体，其配体主要是CD58。体外在一定的实验条件下，T细胞与绵羊红细胞结合可形成玫瑰花样花环，该实验称为E花环试验。常用于检测人外周血T细胞的数量，间接反映机体细胞免疫功能。
细胞因子受体（CKR）
多种细胞因子可参与调节T细胞的活化、增殖和分化；细胞因子通过与T细胞表面的相应受体（CKR）结合而发挥调节作用，主要受体包括IL-1R、IL-2R、IL-4R、IL-6R及IL-7R等。
丝裂原受体（MR）
丝裂原是指能非特异性刺激细胞发生有丝分裂的物质，包括植物血凝素（PHA）、刀豆蛋白A（Con-A）、美洲商陆（PWM）。T细胞表面有PHA受体、Con-A受体及PWM受体，接受相应丝裂原刺激，发生有丝分裂，转化为母细胞。据此，在体外建立淋巴细胞增殖（转化）试验，在一定程度上淋巴细胞转化试验可反映T细胞的免疫功能。正常人T细胞转化率可在60%～80%。

图1-1 CD4T细胞TCR-CD3复合物识别MHC-抗原肽示意图

图1-2 CD8+T细胞TCR-CD3复合物识别MHC-抗原肽示意图

（二）T细胞亚群及功能

根据免疫效应功能，T细胞可分为辅助性T细胞（helper T cell，Th）、细胞毒T细胞（cytotoxic T cell，CTL或TC）、调节性T细胞；根据是否表达CD4或CD8分子，T细胞可分为CD4 T细胞和CD8 T细胞。CD4⁺ T细胞主要有Th，CD8 T细胞主要有CTL。

Th亚群及功能
Th均表达CD4，通常所称的CD4 T细胞即为Th。Th可分化为Th1、Th2和Th3三类效应Th亚群，Th1细胞和Th2细胞分别在细胞免疫和体液免疫应答中发挥重要作用。

（1）Th1：主要分泌Th1型细胞因子，如IL-2、IFN-γ、IFN-α、TNF-β等。它们可促进Th1进一步增殖，同时抑制Th2增殖。Th1主要介导细胞毒和局部炎症有关的免疫应答，辅助抗体生成，参与细胞免疫及迟发型超敏性炎症的发生，故称为炎症性T细胞，可被视为相当于迟发型超敏反应T细胞（TDTH细胞）。因而，Th1细胞在机体抗胞内病原体感染中发挥重要作用。

（2）Th2：主要分泌Th2型细胞因子，如IL-4、IL-5、IL-6和IL-10等，它们能促进Th2细胞的增殖，进而辅助B细胞活化，发挥体液免疫的作用，同时抑制Th1细胞增殖。因而，Th2具有抗胞外病原体感染的免疫作用。

（3）Th3：Th3属诱导性调节T细胞，具有免疫负调节作用，可抑制细胞免疫和体液免疫应答。

CTL的功能
CTL即通常所称的CD8 T细胞，其主要功能是特异性识别内源性抗原肽-MHCⅠ类分子复合物，直接杀伤靶细胞（细胞内寄生病原体感染的细胞或肿瘤细胞）。杀伤机制有两种：一是分泌穿孔素、颗粒酶、颗粒溶菌酶、淋巴毒素等物质直接杀伤靶细胞；二是通过Fas/FasL途径诱导靶细胞凋亡。CTL在杀伤靶细胞的过程中自身不受伤害，可连续杀伤多个靶细胞。

二、B淋巴细胞

人类B淋巴细胞因在骨髓中分化成熟，故称为骨髓依赖性淋巴细胞（bone marrow），简称B细胞。成熟的B细胞主要定居于淋巴结皮质浅层的淋巴小结和脾脏的红髓和白髓的淋巴小结内。B细胞约占外周血中淋巴细胞总数的20%。

（一）B细胞表面分子

B细胞抗原受体（B cell antigen receptor，BCR）
是存在于B细胞表面的膜免疫球蛋白（surface membrane immunoglobulin，SmIg或mIg）。SmIg是B细胞的特有标志，其肽链结构与Ig相同，但为单体SmIgM或SmIgD。与T细胞相同，B细胞的BCR也与另外的膜分子Igα（CD79a）和Igβ（CD79b）结合形成复合体称为BCR复合体（图1-3）。BCR是特异性识别抗原的受体，未成熟B细胞表面只表达SmIgM；成熟B细胞表面表达SmIgM和SmIgD。BCR具有高度特异性，可直接识别结合抗原分子表面的抗原表位。多价抗原与SmIg结合后，SmIg借助抗原交联，是活化B细胞的条件之一。
协同刺激分子
是提供B细胞活化第二信号的辅助因子，主要有CD40，CD40表达于成熟B细胞。CD40配体（CD40L）表达于活化的CD4 T细胞表面，抗原与B细胞的BCR结合传递第一信号至B细胞内，CD40与CD40L结合，传递细胞活化的第二信号，促进B细胞分化增殖，并诱导记忆性B细胞分化。同时B细胞受抗原刺激后表达CD27，与T细胞表面CD70相互作用，促进B细胞分化为浆细胞。
IgG Fc受体（FcγR）
大多数B细胞表面有FcγR（CD32），是一种低亲和力FcγR，可与抗原抗体复合物中IgG的Fc段结合，从而抑制SmIg的交联，使B细胞不能被激活，对B细胞起到抑制作用。抗体的反馈调节也主要通过FcγR来完成。
补体受体（CR）
大多数B细胞表面存在着能与C3b和C3d发生结合的受体，包括CR1（CD35）和CR2（CD21）。CR与抗原抗体补体复合物结合后可辅助B细胞捕获已经与Ig结合的抗原，促进B细胞活化。CR2是B细胞的EB病毒受体，与EB病毒选择性感染B细胞有关。
丝裂原受体（MR）
B淋巴细胞表面有脂多糖受体（LPS-R）、葡萄球菌A蛋白受体（SPA-R）和与T细胞共有的美洲商陆受体（PWM-R），丝裂原可诱导B细胞活化、增殖和分化。
细胞因子受体（CKR）
B细胞表面有多种细胞因子（如IL-1、IL-2和IL-4等）受体。这些受体与相应配体的结合对B淋巴细胞活化、增殖和分化具有重要调节作用。另外，B细胞表面也有激素和神经递质的受体等，在调节B细胞功能方面有一定作用。

图1-3 B细胞抗原受体复合物示意图

（二）B细胞亚群及功能

根据是否表达CD5分子，B细胞可分为CD5⁺ B1细胞和CD5⁻ B2细胞两个亚群。B1细胞在个体发育中出现较早，主要产生低亲和力的IgM，参与固有免疫；B2细胞即通常所指的B细胞，在体内出现较晚，是参与适应性体液免疫的主要细胞。

三、抗原提呈细胞

抗原提呈细胞（antigen presenting cell，APC）是指能够摄取加工抗原，并将抗原信息提呈给淋巴细胞的一类细胞。专职APC主要包括单核-巨噬细胞、树突状细胞和B细胞，该类APC表达MHC-Ⅱ/Ⅰ类分子和多种协同刺激分子。非专职APC有内皮细胞、上皮细胞、激活的T细胞、脑小胶质细胞等，通常不表达MHC-Ⅱ类分子，无抗原提呈能力。APC与淋巴细胞之间膜蛋白的结合是淋巴细胞活化、增殖、发挥效应的始动因素。

单核吞噬细胞系统
单核吞噬细胞系统（mononuclear phagocyte system，MPS）包括血液中的单核细胞（monocyte）和分布于组织中的巨噬细胞（macrophage）。

（1）单核吞噬细胞的表面标志：单核细胞来源于骨髓的髓样干细胞，单核细胞经血流可穿越血管壁移行至全身各组织器官，发育成熟为巨噬细胞。单核吞噬细胞可表达MHC-Ⅰ类与Ⅱ类分子和多种受体，如IgG Fc受体、补体受体、白介素受体等，但无特异性抗原受体。这些受体与其吞噬、识别抗原及ADCC等功能有关。

（2）单核吞噬细胞的功能：
① 吞噬杀伤作用：单核吞噬细胞吞噬异物、细菌、衰老和突变的细胞等。吞噬作用可以通过IgG或补体的调理作用而增强，也可通过ADCC方式杀伤细胞内寄生的微生物及肿瘤细胞；
② 提呈抗原作用：巨噬细胞吞噬抗原后，在胞内酶的作用下消化降解为小分子肽与胞内MHC-Ⅱ类抗原结合，形成MHC-抗原肽复合物并表达于巨噬细胞膜上，进而与T细胞表面TCR结合激活T细胞，启动特异性免疫应答；
③ 免疫调节作用：巨噬细胞能产生多种免疫分子，如白细胞介素（IL-1、IL-2、IL-8等），α、β干扰素，C1~9、B、D、H、I等补体系统分子，溶菌酶和胶体酶等胞内酶，上述分子均可参与免疫调节。

树突状细胞
树突状细胞（dendritic cell，DC）是目前所知的功能最强的抗原提呈细胞，因其成熟时伸出许多树突样或伪足样突起而得名。树突状细胞广泛分布于脑以外的全身组织和脏器，数量较少，仅占人外周血单个核细胞的1%以下。根据来源，可将DC分为两类，即来源于髓系干细胞的髓样DC和来源于淋巴系干细胞的淋巴样DC。这些DC因其分布情况或分化程度的不同而有不同的名称。如，位于表皮和胃肠上皮组织中的DC称为朗格汉斯细胞（LC）；心、肺、肝、肾等器官结缔组织中的DC称为间质树突状细胞；外周免疫器官胸腺依赖区和胸腺髓质区的DC称为并指树突状细胞（IDC）；外周免疫器官淋巴滤泡区的DC称为滤泡树突状细胞（FDC）；淋巴液中的DC称为隐蔽细胞。其中朗格汉斯细胞和间质DC属于未成熟DC，当其受抗原刺激后可发育为成熟DC。成熟DC高表达MHC-Ⅰ类和MHC-Ⅱ类分子、协同刺激分子（B7、CD40、ICAM-1）以及FcR、C3bR等，DC可分泌多种细胞因子如IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、TNF-α、IFN-α、GM-CSF及多种趋化性细胞因子等参与免疫调节。DC是体内功能最强的抗原提呈细胞，与巨噬细胞和B细胞不同的是，DC能够显著刺激初始T细胞增殖，而巨噬细胞和B细胞仅能刺激活化的T细胞。因此，DC是免疫应答的起始者，在免疫应答中地位独特。
其他抗原提呈细胞
B细胞表面具有MHC-Ⅱ类分子和参与T细胞活化的协同刺激分子，既是免疫应答产生抗体的效应细胞又是专职的APC。内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞和活化的T细胞等，它们通常情况下并不表达MHC-Ⅱ类分子，但在炎症过程中或受到IFN-γ诱导，也可表达MHC-Ⅱ类分子并处理和提呈抗原。此外，所有表达MHC-Ⅰ类分子并具有提呈内源性抗原能力的有核细胞，也属于APC。

四、其他免疫细胞

自然杀伤细胞
自然杀伤细胞（nature killer，NK）来源于骨髓淋巴干细胞，其分化发育依赖于骨髓和胸腺微环境，主要分布于外周血和脾脏，在淋巴结和其他组织中也少量存在。NK细胞是不表达特异性抗原受体，不需抗原预先致敏，在自然情况下就可直接发挥非特异性杀伤作用的第三类淋巴细胞。由于杀伤活性无MHC限制，不依赖抗体，因此称为自然杀伤细胞。NK细胞是体内发挥免疫监视、抗肿瘤、抗感染作用的最重要因素。NK细胞表面有IgG的Fc受体，在肿瘤细胞或病毒与特异性IgG结合的条件下，也可通过表面受体Fc与IgG的Fc段结合，这种以IgG作为"桥梁"活化NK细胞，介导NK细胞对靶细胞的杀伤作用称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（antibody dependent cell mediated cytotoxicity ADCC）（图1-4）。NK细胞的杀伤活性也可以通过某些细胞因子的诱导而显著加强，这样的细胞称为细胞因子激活的杀伤细胞（lymphokine activated killer cell，LAK cell）。当NK细胞及部分CTL体外培养时，在高剂量IL-2诱导下，成为具有广谱杀瘤作用的LAK细胞。因此，认为IL-2/LAK是一类颇具潜力的重要的肿瘤过继免疫疗法的制剂。

图1-4 抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用示意图

中性粒细胞
中性粒细胞（neutrophil）是体内除单核吞噬细胞外另一类重要的吞噬细胞，占白细胞总数的60%～70%。其胞质内有初级和次级两种颗粒，初级颗粒较大，次级颗粒较小，两种颗粒内含有溶酶体酶、溶菌酶、胶原酶、碱性磷酸酶和过氧化氢酶等。两种颗粒均能与吞噬体融合，参与抗原的消化处理。中性粒细胞表面具有FcγR、CR，可介导免疫调理作用，具有高度的趋化性和非特异性吞噬功能。
嗜酸性粒细胞
嗜酸性粒细胞（eosinophil）主要分布于呼吸道、消化道和泌尿生殖道黏膜上皮细胞下结缔组织中，外周血中较少，约为白细胞总数的1%～3%。嗜酸性粒细胞表面有FcγR、FcεR、CR，胞质内含有嗜酸性颗粒，其中含有碱性蛋白、阳离子蛋白、过氧化物酶等。也有溶酶体，内含有组胺酶、芳基硫酸酯酶B和磷酸酯酶D等，对肥大细胞释放的活性介质有灭活作用。嗜酸性粒细胞可经表面受体与寄生虫-抗体/补体复合物结合，释放阳离子蛋白杀伤虫体，发挥抗寄生虫感染免疫作用。
嗜碱性粒细胞和肥大细胞
嗜碱性粒细胞（basophil）和肥大细胞（mast cell）二者形态极为相似，其表面具有FcεRI，胞质内含有嗜碱性颗粒，其中含有大量肝素、组胺和各种酶。前者分布于血液中，后者主要分布于黏膜和皮下疏松结缔组织中。二者均是参与Ⅰ型超敏反应的重要效应细胞。

第二节 免疫细胞