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第五章 主要组织相容性复合体及其编码分子

不同种属或同一种属中不同个体间进行器官或组织移植时，往往会出现排斥反应。排斥反应本质上是一种免疫应答，是由供者与受者之间组织细胞表面分子结构不同引起的。这类位于个体细胞表面，代表个体特异性，能够诱导移植排斥反应的分子称为组织相容性抗原（histocompatibility antigen）。凡能引起迅速而强烈排斥反应的抗原称为主要组织相容性抗原（major histocompatibility antigen，MHA），MHA存在于所有有核细胞表面。能引起较弱和缓慢排斥反应的抗原称为次要组织相容性抗原（minor histocompatibility antigen，mHA）。在哺乳动物中，编码MHA的基因位于同一染色体上，是一组紧密连锁的基因群，称为主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）。不同种属间MHC及其编码的抗原系统有不同命名，但其组成、结构、分布及功能等相似。人类主要组织相容性抗原又称为人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA），因首先发现于白细胞而得名。编码HLA的基因群称为HLA复合体。小鼠的MHC称为H-2复合体。

第一节 主要组织相容性复合体

人类MHC又称为HLA复合体，是一组紧密连锁的基因群，结构十分复杂。定位于6号染色体短臂6p21.31区域，全长3600 kb，约占人类基因组的1/3000，由224个基因座位组成。HLA复合体是迄今已知人类最复杂的基因系统。传统上，人类HLA基因可分为Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类基因，每类基因又由若干个基因座位或亚区组成。HLA基因的编码产物直接参与抗原提呈并决定个体组织相容性。MHCⅠ与MHCⅡ基因在免疫应答中起到关键作用。

一、MHC的基因结构

  1. MHCⅠ类基因
    经典的MHCⅠ类基因位于6号染色体短臂远离着丝点一端，由近及远依次为B、C、A三个座位（图5-1），其产物称为MHCⅠ类分子。

图5-1 HLA复合体基因结构示意图

图5-1 HLA复合体基因结构示意图

  1. MHCⅡ类基因
    经典的MHCⅡ类基因集中在6号染色体短臂近着丝点一端，由近及远依次为DP、DQ、DR三个亚区，结构最为复杂，其产物称为MHCⅡ类分子。

  2. MHCⅢ类基因
    位于MHCⅠ类和Ⅱ类基因之间，主要包括编码某些补体成分（C4、C2、B因子）、细胞因子（TNF-α、LT等）、热休克蛋白70（heat shock protein 70，HSP70）等免疫分子的基因。

二、MHC的遗传特征

1. 高度多态性 多态性（polymorphism）是指在一随机婚配群体中，单个基因座位存在两个以上不同等位基因的现象。遗传学上将某一个体同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因（allele）；当群体中位于同一位点的等位基因多于两种时，称为复等位基因（multiple alleles）。HLA复合体Ⅰ类和Ⅱ类基因位点多为复等位基因，因此呈现出高度多态性。截至2012年，已确定的HLA等位基因总数为8712个，其中等位基因数量最多的基因座位是HLA-B（2798个）。

此外，需要特别强调的是，多态性与上文所述的多基因性是从不同水平上反映HLA复合体的高度多样性（diversity）：多基因性指同一个体中，HLA复合体在基因座位数量构成上的多样性；多态性则是指群体中HLA复合体各基因座的等位基因及其产物在数量构成上的多样性。

HLA基因具有共显性（co-dominant）的特征，即两条同源染色体上同一HLA基因座位上的每一个等位基因均为显性基因，均能编码和表达各自的HLA分子。这种特征进一步增加了HLA表型的多态性。

2. 单体型遗传 单体型（haplotype）是指一条染色体上HLA各基因座位的基因紧密连锁组成的基本遗传单位。也就是说，同一条染色体上的HLA等位基因在遗传过程中作为一个完整的遗传单位，由亲代传给子代。人体细胞是二倍体，每一个细胞均有两个同源染色体组，分别来自父母双方。子代HLA单体型一条来自父亲，一条来自母亲。在同胞之间，HLA单体型之间比较，仅有3种可能性：

  1. 两个体间HLA单体型完全相同，几率为25%；
  2. 两个体间HLA单体型完全不同，几率为25%；
  3. 有一个单体型相同，几率为50%。

当然，偶有基因重组现象，基因发生交换重组，产生新的单体型。

3. 连锁不平衡 由于HLA复合体各基因座位紧密连锁，如按照随机组合原则，不同基因座位的基因组成一个单体型的频率应等于各基因频率的乘积，但实际研究发现，HLA各基因并非完全随机组成单体型。在某一群体中，不同座位上某两个等位基因出现在同一条染色体上的频率高于或低于期望频率，这种现象称为连锁不平衡（linkage disequilibrium）。例如，北欧白人群体中HLA-A1和HLA-B8频率分别为0.17和0.11，若随机组合，则单体型A1-B8的预期频率应当为0.17×0.11=0.019，但实际测得的A1-B8单体型频率是0.088，故A1-B8处于连锁不平衡。连锁不平衡的发生机制和意义目前尚不清楚，可能与人类在长期进化过程中的选择压力有关，抗感染能力强的连锁基因群被高频率选择，利于群体生存。