第三节细胞免疫应答

T 细胞介导的细胞免疫应答由 TD 抗原引起。参与细胞免疫应答的细胞主要包括专职和非专职 APC、CD4+ 初始 T 细胞、CD4+ Th 细胞和 CD8+ CTL。执行特异性细胞免疫应答的效应细胞主要包括 CD4+ Th1 细胞和 CD8+ CTL。应答过程也分为感应、反应和效应三个阶段。

一、感应阶段

感应阶段是指抗原提呈与识别阶段。APC 摄取抗原并将其加工、处理为小分子抗原肽，并以 pMHC 形式表达于 APC 表面供 T 细胞识别。T 细胞通过 TCR 识别 APC 提呈的抗原肽。内源性抗原和外源性抗原的提呈过程不同。

1. 内源性抗原提呈途径 内源性抗原是指在细胞内合成的抗原，如病毒编码的蛋白质抗原或肿瘤抗原等。此类抗原可在细胞内被蛋白酶降解为小分子抗原肽，抗原肽与细胞自身的 MHC I 类分子结合，形成 pMHC，然后转运至病毒感染细胞或肿瘤细胞（称为靶细胞）表面，供 CD8+ T 细胞识别。

2. 外源性抗原提呈途径 外源性抗原是指来自细胞外的抗原，如各种病原生物等。APC 摄取外源性抗原后，在细胞内将抗原加工、处理为小分子抗原肽，抗原肽与 APC 自身的 MHC II 类分子结合，形成 pMHC，然后转运至 APC 表面供 CD4+ Th 细胞识别。

二、反应阶段

反应阶段是指 T 细胞在抗原诱导下，活化、增殖、分化为效应性 T 细胞。执行细胞免疫应答的效应性 T 细胞为 CD4+ Th1 细胞和 CD8+ CTL。

（一）T 细胞活化

1. T 细胞第一活化信号 即抗原识别信号。CD4+ Th 细胞和 CD8+ CTL 通过表面 TCR-CD3 复合受体分子与 APC 表面相应抗原肽-MHC I / II 类分子复合物特异性结合；同时 CD4+ 和 CD8+ 分子能与 APC 表面提呈抗原肽的 MHC II / I 类分子的 β2 / α3 结构域结合，诱导产生 T 细胞第一活化信号。

2. T 细胞第二活化信号 即协同刺激信号。仅有 TCR 来源的抗原识别信号尚不足以激活 T 细胞，当具备双信号时 T 细胞才能完全活化。获得第一活化信号后，CD4+ Th / CD8 CTL 可通过表面 CD28、LFA-2 和 LFA-1 等共刺激分子，与 APC 细胞表面相应 B7、LFA-3、ICAM-1 等共刺激分子结合，诱导产生共刺激信号，即 T 细胞第二活化信号，使 CD4+ Th 和 CD8+ CTL 活化。在缺乏共刺激信号的情况下，T 细胞通过抗原识别介导的第一信号非但不能有效激活特异性 T 细胞，反而导致 T 细胞无能（anergy）。激活的专职 APC 高表达共刺激分子，而正常组织及静止的 APC 则不表达或仅低表达协同刺激分子。

3. 细胞因子的作用 除双信号外，活化的 APC 和 T 细胞产生的 IL-1、IL-2、IL-6、IL-12 等细胞因子有利于 T 细胞进一步活化。

（二）T 细胞增殖和分化

激活的 T 细胞可迅速增殖、分化为效应 T 细胞。在这一过程中，IL-2、IL-12 等多种细胞因子起到重要作用。

1. CD4+ Th1 细胞的形成 初始 T 细胞经双信号模式活化后形成 Th0 细胞。Th0 细胞可表达 CD40L 和 IL-2R、IL-4R、IL-12R、IFN-γ R 等多种细胞因子受体，同时分泌 IL-2，3.4 和 IFN-γ 等多种细胞因子参与免疫应答的调节；髓系树突状细胞（mDC）在识别结合抗原和接受初始 T 细胞反馈刺激后，可分泌以 IL-12 和 IL-2 为主的细胞因子参与免疫应答的调节。在 IL-12 和 IFN-γ 诱导下 Th0 细胞分化为 CD4+ Th1 细胞。

2. CD8+ CTL 的形成 活化的 CD8+ T 细胞通过表面 IL-12R、IL-2R 和 IFN-γ R 等细胞因子受体，接受 APC、Th0 细胞、效应 Th1 细胞和自身分泌的 IL-12、IL-2 和 IFN-γ 等细胞因子刺激后，可增殖分化为高表达黏附分子和 FasL 的效应 CD8+ CTL。

三、效应阶段

（一）Th1 细胞的免疫效应

效应 Th1 细胞通过表面 TCR-CD3 复合受体分子和 CD40L 与 APC 表面相应抗原肽-MHC II 类分子复合体和 CD40 结合相互作用后，可通过释放 IL-2、IFN-γ 和 TNF-β 等细胞因子发挥免疫调节作用，介导产生细胞免疫效应、炎症反应或迟发型超敏反应。

1. IL-2 的主要生物学作用 ① 诱导非专职 APC 和某些专职 APC 表达共刺激分子，为 CTL 活化提供第二信号；② 诱导或促进 CTL 增殖分化为效应 CTL；③ 促进 Th1 细胞增殖分化，合成分泌 IL-2、TNF-β 和 IFN-γ 等细胞因子，扩大细胞免疫效应。

2. TNF-β 的主要生物学作用 ① 活化血管内皮细胞，使之表达内皮细胞黏附分子-1（ECAM-1）、ICAM-1 和血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）等；刺激血管内皮细胞分泌 IL-8 和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等趋化性细胞因子，使血液中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞等与血管内皮细胞黏附，进而迁移和外渗至局部组织引起炎症反应；② 激活中性粒细胞，增强其吞噬杀菌能力；③ 局部产生高浓度 TNF-β，可使周围组织细胞发生损伤坏死。

3. IFN-γ 的主要生物学作用 ① 作用于某些专职和非专职 APC，增加 MHC II 类分子表达，提高抗原提呈能力；② 诱导 DC 和巨噬细胞分泌 IL-12，促进 Th0 细胞向 Th1 细胞分化，扩大 Th1 细胞介导的免疫效应；③ 活化 NK 细胞，增强其杀瘤和抗病毒作用；④ 激活单核-巨噬细胞，增强其吞噬和对胞内寄生菌的杀伤功能，并使之获得杀伤肿瘤的能力；⑤ 激活单核-巨噬细胞使之分泌 IL-1、IL-6、血小板活化因子和前列腺素等炎性介质，产生对机体有益的免疫效应或产生对机体有害的病理性免疫损伤。

（二）CTL 的免疫效应

1. 穿孔素介导的细胞溶解 穿孔素是储存在效应 CTL 胞浆颗粒中的一种蛋白质，其生物学效应类似于补体激活形成的攻膜复合体。当效应 CTL 与相应靶细胞密切接触相互作用时，穿孔素单体可通过钙离子依赖性方式插入靶细胞膜，聚合成内径为 16nm 的孔道，使水、电解质能够迅速进入细胞，导致靶细胞崩解。

2. 颗粒酶介导的细胞凋亡 颗粒酶属丝氨酸蛋白酶，也是储存在效应 CTL 胞浆颗粒内的一种细胞毒素，脱颗粒时可随穿孔素一起释放。颗粒酶本身不具细胞毒作用，只有当穿孔素在靶细胞膜上形成“孔道”时，才能进入靶细胞内激活凋亡传导途径，诱导靶细胞凋亡。

3. Fas / FasL 介导的细胞凋亡 效应 CTL 膜表面的 FasL 或其分泌的 FasL 与肿瘤或病毒感染等靶细胞表面 Fas 结合后，可通过激活半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶（Caspase）信号转导途径诱导靶细胞凋亡。

4. TNF-β 与 TNFR-I 结合介导的细胞凋亡 效应 CTL 分泌的 TNF-β 与靶细胞表面相应受体 TNFR-I 结合后，可通过激活 Caspase 信号转导途径诱导靶细胞凋亡。此外，CTL 分泌 IFN-γ，可抑制病毒复制、激活巨噬细胞、上调 MHC 分子表达，从而提高 CTL 对靶细胞攻击的敏感性。效应 CTL 杀伤、破坏靶细胞后，可与之分离继续攻击杀伤其他表达相应抗原的靶细胞。通常一个效应 CTL 在几小时内可连续杀伤数十个靶细胞。这种由效应 CTL 介导的特异性细胞毒作用，在清除病毒感染、抗肿瘤免疫监视和同种移植物排斥过程中具有重要意义。

四、细胞免疫的生物学效应

细胞免疫应答的生物学效应主要包括：

抗感染：细胞免疫应答主要针对胞内寄生病原体，包括某些细菌、病毒、真菌及寄生虫等；
抗肿瘤：细胞免疫应答具有重要的抗肿瘤效应，其作用机制包括：特异性杀瘤作用、增强巨噬细胞和 NK 细胞杀瘤作用、分泌细胞因子发挥直接或间接杀瘤效应；
免疫损伤作用：Th1 细胞参与迟发型超敏反应、移植排斥反应及某些自身免疫病的发生与发展。

第三节 细胞免疫应答