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第四节 免疫耐受与免疫调节

第四节 免疫耐受与免疫调节

一、免疫耐受

免疫耐受（immunological tolerance）是指机体免疫系统接受某种抗原物质作用后产生的特异性免疫无应答或低应答状态，是一种特殊形式的免疫应答。能够诱导免疫耐受的抗原称为耐受原（tolerogen）。免疫耐受具有特异性免疫应答的共性，即需要由耐受原诱导，具有特异性和记忆性。

（一）免疫耐受的类型

  1. 根据免疫耐受形成的特点和表现，可分为天然免疫耐受和获得性免疫耐受。
    • （1）天然免疫耐受：是指个体在胚胎发育期或新生期遭遇自身抗原或外来抗原刺激形成的免疫耐受。
    • （2）获得性免疫耐受：亦称诱导免疫耐受，是指原本具有应答能力的 T、B 细胞克隆，受多种因素影响而丧失应答能力，产生的免疫耐受。
  2. 根据免疫耐受形成的时期和部位，可分为中枢免疫耐受及外周免疫耐受。
    • （1）中枢免疫耐受（central tolerance）：是指在胚胎期及出生后 T、B 细胞在发育的过程中，遇到自身体内各组织抗原形成的免疫不应答或低应答状态。
    • （2）外周免疫耐受（peripheral tolerance）：是指成熟的 T、B 细胞在外周淋巴器官中遇到外源或内源性抗原形成的免疫不应答或低应答状态。

（二）诱导免疫耐受形成的影响因素

一般认为获得性免疫耐受的形成受到抗原和机体两方面因素的影响。

  • （1）抗原因素：包括抗原的理化性状、抗原剂量以及抗原进入机体途径等因素。此外，抗原的持续存在、抗原的表位特点、抗原的变异等均影响获得性免疫耐受的形成。
  • （2）机体因素：包括动物的种属和品系、机体免疫系统发育程度或年龄及机体生理状态等因素。

（三）研究免疫耐受的意义

  1. 理论意义：免疫耐受的形成和机制研究是解析机体对“自己”耐受，而对“非己”产生免疫应答的基础和关键。
  2. 临床意义：许多临床疾病的发生、发展及转归与免疫耐受密切相关。临床上，通过口服过敏原等方法诱导免疫耐受，可用于超敏反应的防治。通过诱导器官移植受者 T、B 细胞对供者器官组织特定抗原的特异性免疫耐受，可减少或缓解排斥反应。

二、免疫调节

免疫调节（immunoregulation）是指免疫应答过程中，机体在基因、分子、细胞和整体等不同水平上，对免疫细胞的发育、活化、增殖、分化及效应产生精密调控，保证免疫应答的适度而有效，以维持机体内环境稳定（homeostasis）。免疫调节有赖于免疫系统内众多免疫细胞、免疫分子间和免疫系统与神经-内分泌等系统间的相互协调、相互制约。免疫调节贯穿免疫应答的全过程，包括正向调节和负向调节，其中负向调节发挥主导作用。免疫调节机制一旦发生障碍，机体免疫功能必然出现异常。

（一）整体水平的免疫调节

机体的免疫系统与神经系统-内分泌系统之间广泛联系，构成相互协调的调节网络，如长期精神紧张、心理压力过大和内分泌失调等可以影响机体免疫功能，甚至加速免疫相关疾病的进程。

（二）细胞水平的调节

  1. T 细胞亚群的调节作用：包括：
    • 调节性 T 细胞（Treg）可通过直接接触、分泌抑制性细胞因子、下调 APC 共刺激分子表达水平等方式，发挥负调节作用；
    • Th1 和 Th2 的调节作用：Th1 和 Th2 可通过分泌不同的细胞因子（如 IFN-γ 和 IL-4 等）实现相应的正反馈调节。
  2. B 细胞、DC、MΦ 和 NK 细胞的调节作用：调节性 B 细胞（regulatory B cell，Breg）、调节性 DC（regulatory DC，DCreg）、调节性 MΦ 可通过产生 IL-10 或 TGF-β 等抑制性细胞因子，发挥负向调节作用和维持免疫耐受。NK 细胞可分泌 IL-1、IL-2、IFN 等细胞因子，促进 T、B 细胞增殖、分化和成熟。
  3. 免疫细胞的自身调节：免疫细胞可通过被动死亡、活化诱导的细胞死亡（AICD）等方式调节免疫应答。

（三）分子水平的调节

  1. 抗体或免疫复合物的调节作用
    • （1）独特型网络的调节作用：Ab、BCR 及 TCR 分子可变区存在的独特型（idiotope，Id）表位可被另一群淋巴细胞识别并产生抗独特型（anti-idiotope antibody，AId）。以 Id-Aid 相互识别为基础，免疫系统内部形成了一个相互识别、相互刺激和相互制约的独特型-抗独特型网络，可以有效地调控机体免疫应答。独特型网络平衡一旦失调，可引起自身免疫病。
    • （2）免疫复合物的调节作用：免疫应答后期，抗体可对体液免疫应答产生抑制作用。其作用机制可能为：
      1. 抗体与抗原结合后，可通过调理作用增强吞噬细胞对抗原的吞噬和清除能力，降低抗原对激活的免疫细胞或免疫记忆细胞的刺激，减少浆细胞的分化和抗体的产生；
      2. IgG 抗体可与 BCR 特异性竞争结合抗原，抑制 B 细胞活化与增殖。
  2. 补体的免疫调节作用：某些补体活性片段具有免疫应答正向调节作用，如：
    • C3d、iC3b、C3dg 以及 C3b-Ag-Ab 复合物等可与 B 细胞表面的 CR2 结合，促进 B 细胞的活化；
    • 黏附于病原体表面的 C3b、C4b 和 iC3b 具有免疫调理作用。
  3. 抑制性细胞因子的免疫调节作用：免疫应答过程中，免疫细胞可产生 IL-10、TGF-β 等多种抑炎细胞因子，具有负向调节作用，可抑制单核/巨噬细胞、T 细胞、B 细胞等免疫细胞的活化、增殖、分化和功能。
  4. 抑制性受体介导的免疫调节作用：免疫细胞膜表面表达各种不同的抑制性受体，此类受体胞内段含免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM），例如 T 细胞表面的 CTLA-4、NK 细胞表面 KIR、B 细胞表面 FcγRII-B 等。这些受体与相应配体结合后可启动胞内抑制信号，负向调控免疫细胞活化、增殖和功能。