第四节影响药物作用的因素

药物进入机体产生作用的过程中往往要受到许多因素的影响，除药物的体内过程外，药物方面和机体方面的诸多因素均可影响药物的作用。这些因素可影响药物作用的强度，甚至改变药物作用的性质。因此，为了合理用药，以达到最大疗效和最小不良反应之目的，了解影响药物作用的因素是十分必要的。

一、药物方面的因素

(一) 药物剂量、剂型及给药途径

1. 剂量

药物剂量与药物效应密切相关，剂量太小时，血药浓度过低，达不到有效的浓度，难以产生药理效应；剂量太大，血药浓度超过最小中毒浓度，易产生毒性反应，故临床一般采用常用量。同一药物在不同剂量时，对机体的作用强度不同，用途也不同。例如镇静催眠药地西泮，在低剂量下即可产生抗焦虑作用，对各种原因引起的焦虑症均有明显的疗效；剂量增加，可产生镇静催眠作用；剂量再增加，则有抗惊厥、抗癫痫以及中枢性肌肉松弛等作用。

2. 剂型及给药途径

一种药物常可制成多种不同的剂型。同一药物的剂型不同，其吸收的速度和程度不同，生物利用度也不同。口服给药时，液体制剂的吸收比固体制剂快，各种固体制剂吸收速度不同，如胶囊剂 > 片剂 > 丸剂；肌内注射时水溶液吸收 > 混悬剂 > 油剂。控释制剂和缓释制剂可按要求缓慢释放药物，从而使药物作用持续时间延长，可减少给药次数，并可使血药浓度保持平稳。靶向制剂可使药物定向分布到靶器官，可提高疗效，减少不良反应。

给药途径可直接影响药物的作用。对大多数药物而言，给药途径不同，药物效应出现的快慢和强弱不同。各种不同给药途径药效出现快慢的顺序依次是：静脉注射 > 吸入 > 舌下含服 > 肌内注射 > 皮下注射 > 口服 > 直肠给药 > 皮肤给药。对少数药物来说，给药途径不同，有时会产生药物效应质的变化，如硫酸镁口服给药具有导泻和利胆作用，而注射给药则产生抗惊厥和降压作用。因此，临床用药应根据病情需要和制剂特点选择适当的给药途径。

(二) 给药时间、间隔和疗程

1. 给药时间

根据不同药物选择合适的用药时间对增强药效、减少不良反应有重要意义。一般来说，饭前给药有利于药物吸收，起效较快，多数药物宜饭前服用。饭后给药吸收较差，起效较慢，但可减小药物对胃肠道的刺激性，故刺激性大的药物宜饭后服用。催眠药应在睡前服用；助消化药宜在饭前或饭时服用；驱肠虫药宜空腹服用。机体在昼夜24小时的不同时间对药物的敏感性有差异，如硝酸甘油抗心绞痛的作用是上午强而下午弱，故早上给药疗效好；哌唑嗪治疗高血压患者，上午给药较易引起体位性低血压，而下午尤其是晚上用药这种现象较少发生；肾上腺皮质激素的分泌有昼夜节律性，其分泌高峰在上午8小时左右，而后逐渐降低，午夜时最低，所以，对于长期服用皮质激素的患者，在早晨一次给药对肾上腺皮质分泌的抑制作用最小。这种研究昼夜节律对药物作用影响的科学称为时辰药理学（chrono pharmacology）。

2. 给药间隔与疗程

给药间隔是维持稳定而有效的血药浓度的重要保证。不按规定给药间隔用药，会导致血药浓度波动大，影响药效的正常发挥。给药间隔一般以药物的半衰期为参考依据，半衰期短的药物给药间隔较短，次数较多；反之，给药间隔延长，次数减少。当病人的肝、肾功能不全时，应适当调整给药剂量和给药间隔时间。

疗程是指为达到一定的治疗目的而连续用药的时间。疗程长短主要取决于病人的病情及病程，一般在症状消失后即可停药。当用抗菌药物治疗某些感染性疾病时，为了巩固疗效和避免耐药性产生，往往在症状消失以后尚需保留一定时间用药。一般对毒性大或消除慢的药物，临床常规定一日的用量和疗程，以避免蓄积中毒。

(三) 联合用药与药物相互作用

联合用药（drug combination） 指为了达到治疗目的而将两种或两种以上药物同时或先后应用。联合用药，药物之间往往可能发生相互作用。药物相互作用（drug interaction） 指同时或先后使用两种或多种药物时，而引起的药物效应或毒副作用的变化。药物相互作用可能使药效加强或不良反应减小，也可能使药效降低或药物毒性加强，前者为期望的药物相互作用，也是联合用药的目的；后者则为不良的药物相互作用，是联合用药时应注意避免的。药物相互作用按其发生情况可分为药动学和药效学相互作用以及配伍禁忌。

1. 药动学相互作用

药动学相互作用是指一种药物的体内过程被另一种药物改变，使前者的药动学发生明显的变化。

(1) 影响吸收 改变胃肠道pH值可影响药物解离度，影响药物吸收，如服用抗酸药可提高胃肠道pH，减少阿司匹林等弱酸性药物的吸收。有些药物同时服用，可发生吸附或络合作用而妨碍吸收，如铁剂可与四环素类药物形成可溶性难解离的络合物，互相影响吸收。多潘立酮（吗丁啉）等促胃肠动力药可增强胃肠蠕动，促使胃中药物迅速进入肠道，导致同时服用的其他药物在肠道吸收提前；而抗胆碱药抑制胃肠蠕动，使同时服用的其他药物在胃内滞留，使吸收延缓。

(2) 影响分布 大多数药物在血液中不同程度地与血浆蛋白可逆性结合而暂时失去药理活性，由于血浆蛋白与药物的结合量有一定限度，若同时使用两种以上的药物时，可能会发生对血浆蛋白的竞争与置换现象，使被置换的药物游离型浓度增加，作用加强。如阿司匹林、对乙酰氨基酚及保泰松与血浆蛋白的亲和力较强，当与双香豆素合用时，可将双香豆素从血浆蛋白结合位点上置换下来，导致双香豆素血中游离型浓度增高，抗凝作用增强甚至导致出血反应。

(3) 影响代谢 药酶诱导剂和抑制剂可通过影响肝药酶的活性而影响其他药物的代谢过程。如苯巴比妥为药酶诱导剂，当其与华法林合用时，可使华法林的代谢加快而抗凝作用减弱；氯霉素为药酶抑制剂，与双香豆素合用，可使双香豆素的代谢受阻而引起出血；酮康唑可抑制特非那定的代谢，使其血药浓度升高而引起致命的室性心律失常。

(4) 影响排泄 许多药物在体内主要由肾脏排出。药物经肾小管分泌排泄是一个主动转运过程，需特殊载体且具有饱和性。当两种或两种以上通过肾小管主动排泌的药物联用时，可发生竞争性抑制，使药效延长。如丙磺舒与青霉素合用时，可减少后者的分泌排泄，从而起到增效作用；丙磺舒也可竞争性抑制对氨基水杨酸等的分泌使其毒性增加。药物由肾小球滤过或肾小管分泌而进入肾小管内，随尿液的重吸收取决于药物在尿液中的解离度。因此改变体液pH值，可影响药物的解离度，影响药物的重吸收和排泄。如碳酸氢钠、枸橼酸钠等可碱化尿液，减少苯巴比妥、保泰松、水杨酸盐等弱酸性药物的重吸收而促进其排泄；用氯化铵酸化尿液，可加速碱性药物排泄。

2. 药效学相互作用

药效学相互作用是指一种药物对另一种药物药理效应的影响，主要有协同作用和拮抗作用。

(1) 协同作用（synergism） 指两药联合应用，可使原有的药效增强。

① 相加作用：指两药合用的效应是两药单用效应之和。如阿司匹林与对乙酰氨基酚合用可使解热镇痛作用相加；在高血压治疗中，常采用两种作用环节不同的药物合用，可使降压作用相加，而各药剂量减少，不良反应降低，如β受体拮抗药阿替洛尔与利尿药氢氯噻嗪合用。
② 增强作用：指两药合用的效应大于两药单用效应的总和。如磺胺甲噁唑与甲氧苄啶合用（SMZ+TMP），不仅可使抗菌作用明显增强（10倍），而且还可延缓细菌耐药性的产生。
③ 增敏作用：指某药可使组织或受体对另一药的敏感性增强。如呋塞米可使血钾降低，从而使心肌对强心苷的作用敏感，易引起心脏毒性反应。值得注意的是，协同作用可使药物效应增强，有时也会使毒副作用增加，如链霉素与肌松药合用时，可加强或延长肌松药的作用，甚至引起呼吸麻痹。故在利用药物协同作用时应注意趋利避害。

(2) 拮抗作用（antagonism） 指联合用药后使原有的效应减弱，小于它们的分别作用。
① 药理性拮抗：是指一种药物与特异性受体结合后，阻止激动剂与其受体结合。如β受体拮抗药普萘洛尔可拮抗异丙肾上腺素的β受体激动作用。
② 生理性拮抗：是指两个激动剂分别作用于生理作用相反的两个特异性受体。如组胺可作用于H₁组胺受体，引起支气管平滑肌收缩，小动脉、小静脉和毛细血管扩张，血管通透性增加，引起血压急剧下降甚至发生休克；肾上腺素可作用于β肾上腺素受体，使支气管平滑肌松弛，小动脉、小静脉和毛细血管收缩，可迅速缓解休克。此外，还有生化性和化学性拮抗。

临床上多将药物间的协同作用用于增强疗效，而采用拮抗作用减少药物毒副作用或解救药物中毒。

3. 配伍禁忌

药物在体外配伍时发生的物理或化学性相互作用，出现混浊、变色、沉淀、分解等以致药效降低、失效或毒性增强的现象称为配伍禁忌（incompatibility）。如去甲肾上腺素或肾上腺素在碱性溶液中易氧化而失效；红霉素在生理盐水中易析出结晶沉淀，其只能置于葡萄糖溶液中作静脉滴注；与此相反，青霉素在葡萄糖溶液中不稳定，其代谢物易引起过敏反应。因此，在配制药物或配伍用药时应认真查对“药物配伍禁忌表”，以避免产生配伍禁忌。

二、机体方面的因素

机体的年龄、性别、个体差异及病理状态等均会影响药物的作用。

(一) 年龄

年龄对药物作用的影响主要表现在婴幼儿和老年人，这主要与它们的生理功能特点有关。婴幼儿各种生理功能和自身调节机制都不完善，对药物的敏感性较成年人高，其肝脏对药物的代谢能力和肾脏对药物的排泄能力较差，对药物的消除较慢，易发生毒性反应。如新生儿对氯霉素的消除能力差，易发生蓄积中毒，而引起灰婴综合征；新生儿的血-脑屏障及脑组织未发育完善，对吗啡类药物特别敏感，易引起呼吸抑制。因此，对婴幼儿用药，必须考虑他们的生理特点，遵守相关规定用药。婴幼儿的用药量可根据体重、年龄或体表面积计算。

老年人由于各系统器官功能随着年龄增长而衰退，血浆蛋白含量降低，尤其是肝肾功能减弱，对药物的消除能力降低，对药物的耐受性降低、敏感性增加，易导致作用过强。如老年人应用地西泮较易引起精神错乱；老年人对心血管药、胰岛素、利尿药等的敏感性也较成年人高。因此，老年人的用药量应比成年人有所减少，一般为成年人剂量的¾。此外，还应考虑到老年人常患有多种疾病，同时应用多种药物时要注意药物间的相互作用。

(二) 性别

在生理功能方面，女性有月经、妊娠、分娩、哺乳期等特点，用药时应注意。月经期和妊娠期应禁用作用强烈的泻药和抗凝血药，以免引起月经过多、流产、早产或出血不止。妊娠期用药应特别谨慎，禁用有致畸作用的药物，如抗肿瘤药、苯妥英钠、激素等。临产前禁用吗啡，以免抑制胎儿呼吸。哺乳期用药也应注意，因有些药物如吗啡、阿托品、氯霉素、异烟肼等可进入乳汁影响乳儿。

(三) 个体差异与遗传因素

在年龄、性别等基本条件相同的情况下，大多数人对药物的反应基本相同，但也有少数人会出现与多数人在性质（质）和强度（量）上有明显差异的反应，这种现象称为个体差异（individual variation）。产生个体差异的原因很多，其中作用强度上的差异，主要与药物药动学过程存在差异有关；而作用性质上的差异，主要与遗传因素有关。

1. 量的差异

量的差异表现为高敏性和耐受性两方面。高敏性（hypersensitivity）是指少数人对某种药物特别敏感，使用很小剂量就能产生较强的药理效应。与此相反，有些人对药物特别不敏感，需要应用较大剂量才能产生药理效应，称为耐受性（tolerance）。如异戊巴比妥的麻醉剂量平均为12mg/kg，高敏性的人只需5mg/kg即能产生麻醉，而耐受性的人要应用19mg/kg才能引起麻醉作用。

2. 质的差异

质的差异表现为特异质反应和变态反应。这两种反应与药物剂量及药理效应关系不大，而主要与用药者体质相关，而体质主要由遗传因素决定。如红细胞中先天缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶者，对治疗量的伯氨喹、磺胺类药、呋喃妥因、维生素K，甚至蚕豆等可引起溶血。少数过敏体质的人，对某些具有抗原性的药物可产生病理性免疫反应，严重时可引起过敏性休克，青霉素的应用是这方面的典型例子。

由于个体差异的存在，临床用药时必须根据病人的具体情况，选择药物和调整剂量，以确保用药安全有效。

(四) 病理因素

病理因素可影响药物的作用，如严重营养不良导致低蛋白血症，可使药物与血浆蛋白的结合率降低，游离型药物浓度增高，作用增强甚至引起毒性反应；肝功能不良，可使在肝脏转化灭活的药物代谢减慢，持续时间延长，相反，对于可的松等需在肝内活化的药物则作用减弱；肾功能不全的患者，对经肾脏排泄的药物，排泄能力降低，使其半衰期延长，易致蓄积中毒。

(五) 精神因素

精神因素主要指病人心理活动变化可对药效产生影响。研究表明，即使给予患者不具药理作用的安慰剂（是一种在外观上与药物完全相同，但不含药理活性成分的制剂），也可对头痛、失眠、心绞痛、术后疼痛、神经官能症等获得30%~50%的疗效。安慰剂的效应主要由病人的心理因素引起的，它来自于患者对医生和药物的信赖，这种信赖会转化成一系列精神和生理上的变化，引起病人主观感觉和许多客观指标的变化。同理，若患者对医生和药物不信赖，情绪悲观沮丧，则会对药效产生不利影响。

影响药物心理效应的因素很多，包括疾病性质，制剂颜色、包装、价格以及医务人员的语言、行为、态度等，因此，医药工作者应充分利用这一效应，树立良好的职业道德，使任何医疗活动，包括一言一行等都尽可能发挥安慰剂作用，以求达到满意的疗效。

(六) 机体对药物反应性的变化

长期或连续使用药物后，机体对药物的反应可能发生改变，其原因可能和机体与药物接触后，相应部位受体、神经及其递质或生化代谢改变等有关。

1. 耐受性（tolerance）

耐受性是指在连续用药后，机体对药物的敏感性降低而导致药效减弱，需增加剂量才能产生原有效应的现象。如连续应用苯巴比妥、麻黄碱及硝酸甘油等药物易产生耐受性。在短时间内连续用药数次，机体即产生耐受性称为快速耐受性。如麻黄碱静脉注射数次后升压效应逐渐消失。有时机体对某药产生耐受性后，对另一种药物的敏感性也降低，称为交叉耐受性。如嗜酒者对乙醚的麻醉作用和苯巴比妥的反应性降低，后2种药物的用药量比正常人高。一般来说，耐受性可在停药一段时间后消失，此时机体可重新恢复对药物的敏感性。

2. 耐药性（resistance）

耐药性又称为抗药性，是指病原体或肿瘤细胞对化学治疗药物敏感性降低的现象。耐药性产生主要是由于病原体与药物反复接触后基因变异所致。抗菌药物的滥用是导致病原体产生耐药性的直接原因，因此临床用药时，应注意合理应用抗菌药物，以防止或减少耐药性的产生。

3. 依赖性（drug dependence）

依赖性是指连续应用某些药物（麻醉药品或精神药品）后，用药者表现出一种强迫性连续或定期应用该药的行为和其他反应。药物依赖性可分为两种类型。

(1) 精神依赖性（psychic dependence） 又称心理依赖性（psychological dependence），曾称为习惯性（habituation），是指用药后产生愉快满足的感觉，使用者在精神上渴望周期性或连续用药，以获得满足感。这类药品多被列为“精神药品”，必须加强管理，合理使用。较易产生精神依赖性的药物有镇静催眠药等中枢抑制药。

(2) 躯体依赖性（physical dependence） 又称生理依赖性（physiological dependence），曾称为成瘾性（addiction），是由于反复用药造成的一种依赖状态，若中断用药可导致严重的生理功能紊乱而引起强烈的躯体反应，即戒断综合征，渴望再次用药。吗啡、哌替啶等镇痛药以及海洛因等毒品连续应用均可引起躯体依赖性，若突然停药，使用者会出现哈欠思睡、流泪、流涎、出汗、腹痛、腹泻、肢体疼痛、肌肉抽搐等戒断症状，这是成瘾性不易戒除的主要原因。成瘾者为了获得此类药品常常不择手段，造成许多社会问题。因此，这类药品被列为“麻醉药品”，必须严格控制，合理使用，以防对个人和社会造成危害。

重点小结

药物是能影响机体生理、生化和病理过程，用于预防、治疗和诊断疾病的化学物质。研究药物与机体（包括病原体）间相互作用及其规律的学科称药理学，包括药物效应动力学和药物代谢动力学两方面。

药物效应动力学简称药效学，是研究药物对机体的作用、作用机制以及药物剂量与效应之间关系的规律，既是药物作用的理论基础，也是临床合理用药的依据。药物对机体可产生兴奋作用，也可产生抑制作用。其作用具有选择性和双重性，既可产生对机体有利的防治作用，又可能产生对机体不利的不良反应。大多数药物通过影响酶、受体、离子通道、载体分子等靶点而产生一系列生理、生化反应，许多药物是通过激动或拮抗相应的受体而发挥作用的。药物的药理效应与药物的化学结构与剂量有关，在一定范围内，效应随着剂量的增加而增强。

药物代谢动力学简称药动学，是研究药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程的动态变化规律。药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄动态过程，直接影响体内药量或血药浓度的变化。

药物进入机体产生作用的过程，往往会受到许多因素的影响，如药物剂量、剂型及给药途径，给药时间、间隔和疗程，联合用药与药物相互作用等药物因素，还有年龄、性别、个体差异及病理状态等机体因素等均会影响药物的作用。因此，掌握药物作用的基本规律和血药浓度的动态变化规律、常用药动学参数等，了解影响药物作用的因素，对于合理用药具有重要意义。

第四节 影响药物作用的因素